1 мл раствора содержит:
пропранолола гидрохлорид - 4,28 мг (в пересчете на пропранолол - 3,75 мг)
Вспомогательные вещества: гидроксиэтилцеллюлоза - 3,50 мг, натрия сахаринат - 1,50 мг, ароматизатор клубничный - 1,10 мг, ароматизатор ванильный - 2,10 мг, лимонной кислоты моногидрат - количество, необходимое до pH 3,0 вода очищенная - количество, необходимое до 1,00 мл
Состав ароматизатора клубничного: пропиленгликоль (92,0%), этилбутират, ванилин, гамма-унделактон, этилацетат, этилпропионат, мальтол, 4-гидрокси-2,5-диметилфуран-2(3Н)-он, гексанол, цис-3-гексен-1-ол, линалоол, изоамилбутират, этилгексаноат, этил-2-метилбутират, [(3Z)-гекс-3-ен-1-ил]ацетат, 5-гексилоксолан-2-он, rac-(2R)-2-метилбутановая кислота, 4-(4-гидроксифенил)бутан-2-он, метил-дигидроясмонат, метилциннамат, этилизовалерат, гексенал/транс-2-, капроновая кислота, диацетил, изовалериановая кислота, альфа-ионон, бета-ионон, гамма-ионон, альфа-токоферол.
Состав ароматизатора ванильного: пропиленгликоль (75,2%), ванилин, вода, масляная кислота, этилбутират, пиперонал.
Бета-адреноблокатор
Пропранолол - неселективный бета-адреноблокатор, обладающий антиангинальным, гипотензивным и антиаритмическим эффектом.
Неселективно блокируя бета-адренорецепторы, пропранолол оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие (урежает частоту сердечных сокращений, угнетает проводимость и возбудимость, снижает сократимость миокарда).
Характеризуется отсутствием кардиоселективного блокирующего действия на бета1-адренорецепторы, отсутствием внутренней симпатомиметической активности.
Механизм действия при инфантильной гемангиоме
Патогенез инфантильной гемангиомы изучен не в полной мере, однако известно, что в нем принимают участие процессы неоваскуляризации и ангиогенеза.
Потенциальные механизмы действия пропранолола при пролиферирующей инфантильной гемангиоме включают следующие взаимосвязанные лечебные эффекты:
Клиническая эффективность и безопасность у детской популяции
Оценка безопасности, эффективности и разработка схем применения пропранолола у детей в возрасте от 5 недель до 5 месяцев с пролиферативными инфантильными гемангиомами проведены в рандомизированном, контролируемом, с многократным приемом, многоцентровом, адаптивном II/III фазы, двойном слепом исследовании. Терапевтическая эффективность пропранолола была определена как полная или практически полная инволюция (рассасывание) гемангиомы.
Полученные данные показывают, что эффективность применения пропранолола значимо не различалась в подгруппах, разделенных по возрасту (35-90 дней / 91-150 дней), полу и расположению гемангиомы (голова / тело); положительная динамика после 5 недель лечения пропранололом отмечена у 88% пациентов.
Абсорбция
При приеме внутрь пропранолол практически полностью всасывается из пищеварительного тракта. В результате экстенсивного пресистемного метаболизма в печени (эффект "первого прохождения" через печень) биодоступность составляет в среднем около 25%, зависит от характера пищи и интенсивности печеночного кровотока. Биодоступность увеличивается на 50% при приеме пищевых продуктов, богатых белком. Максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови достигается через 1-4 ч после приема внутрь.
Пропранолол является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp). Показано, что P-gp не оказывает воздействия на метаболизм пропранолола в обычном терапевтическом диапазоне доз.
Распределение
Пропранолол связывается с белками плазмы крови (альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином) примерно на 90%. Объем распределения составляет около 4 л/кг. Пропранолол проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, а также в грудное молоко.
Метаболизм
Пропранолол интенсивно метаболизируется в печени по трем основным путям: ароматическое гидроксилирование (42%), N-деалкилирование с последующим окислением (41%) и прямое глюкуронирование (17%). Соотношение путей метаболизма пропранолола может существенно различаться в отдельных случаях.
Выявлено четыре основных метаболита: пропранолола глюкуронид, нафтилоксимолочная кислота, глюкуроновая кислота и сложные сульфатные соединения 4-гидроксипропранолола.
Согласно исследованиям in vitro, в метаболизме пропранолола принимают участие изоферменты цитохрома Р450, главным образом, изофермент CYP2D6 (ароматическое гидроксилирование), изофермент CYP1A2 (окисление цепей)' и, в меньшей степени, изофермент CYP2C19.
У здоровых добровольцев, быстрых и медленных метаболизаторов изофермента CYP2D6, существенных различий в клиренсе и периоде полувыведения пропранолола не выявлено.
Выведение
Период полувыведения (Т1/2) пропранолола составляет от 3 до 6 часов.
Выводится преимущественно почками в виде метаболитов; в неизмененном виде выводится менее 1%.
Фармакокинетика у детей
Согласно результатам исследования фармакокинетикй при применении препарата Гемангиол® по 3 мг/кг в сутки (с делением дозы на 2 приема) у детей в возрасте от 35 до 150 дней на дату начала лечения, основные фармакокинетические показатели в группе детей сопоставимы с таковыми у взрослых (с поправкой на массу тела). Отмечена быстрая абсорбция пропранолола.
Максимальная концентрация пропранолола в плазме крови достигается спустя два часа после приема препарата. Среднее значение максимальной концентрации в равновесном состоянии, независимо от возраста, составляет около 79 нг/мл. Средняя величина клиренса у детей в возрастных группах 65-120 дней и 181-240 дней составляет 2,71 л/ч/кг и 3,27 л/ч/кг соответственно. Содержание метаболита 4-гидроксипропранолола в плазме крови составляет менее 7% от содержания исходного лекарственного вещества.
Пролиферирующая инфантильная гемангиома, требующая системной терапии:
Препарат предназначен для применения у детей в возрасте от 35 дней до 150 дней на день начала лечения.
Лечение препаратом Гемангиол® должно назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт в диагностике и лечении инфантильной гемангиомы.
Лечение должно проводиться в клинических условиях, при которых доступны необходимые средства для оказания помощи пациенту в случае возникновения побочных эффектов.
Изменение дозы или количества вводимого препарата должно производиться врачом, непосредственно осуществляющим ведение пациента.
Клинический контроль состояния ребенка и коррекцию дозы следует проводить не реже одного раза в месяц.
В первый день лечения и в дни увеличения дозы ребенок должен находиться в медицинском учреждении под наблюдением лечащего врача в течение двух часов после введения препарата. Необходимо измерять частоту сердечных сокращений и оценивать общее состояние ребенка не реже, чем через каждые 60 минут в течение двух первых часов после введения препарата.
Для приема внутрь.
Препарат Гемангиол® предназначен для применения у детей в возрасте от 5 недель до 5 месяцев на день начала лечения.
Для недоношенных детей соответствующий возраст следует определять, вычитая из значения фактического возраста ребенка количество недель недоношенной беременности.
Ребенок должен получать препарат в процессе кормления или сразу же после него для предотвращения риска гипогликемии.
При необходимости можно добавить отмеренную дозу препарата в бутылочку для кормления к небольшому количеству (одна чайная ложка - детям с массой тела до 5 кг, одна столовая ложка - детям с массой тела более 5 кг) молока или сока. Не следует добавлять препарат в полную бутылочку. Готовую смесь допускается хранить не более двух часов.
Дозы
Дозы препарата указаны в пересчете на пропранолол основание.
Дозу на прием рассчитывают с учетом веса ребенка.
Рекомендованная начальная доза:
1 мг/кг в сутки в два приема (утром и вечером по 0,5 мг/кг).
Рекомендованная терапевтическая доза:
3 мг/кг в сутки в два приема (утром и вечером по 1,5 мг/кг).
Интервал между двумя приемами должен составлять не менее 9 часов.
Схема титрования дозы:
Когда доза оттитрована, количество вводимого препарата корректируют в зависимости от массы тела ребенка.
Продолжительность лечения
Рекомендованная продолжительность лечения препаратом Гемангиол® составляет 6 месяцев.
Прекращение приема препарата не требует постепенного снижения дозы.
В случае рецидива заболевания после завершения терапии лечение может быть назначено повторно при наличии удовлетворительной реакции.
Инструкции по вскрытию флакона и обращению с дозатором
Для отмеривания точной дозы следует использовать прилагаемый шприц-дозатор, откалиброванный в миллиграммах по содержанию пропранолола основания.
Не использовать другие дозирующие устройства!
Не взбалтывать содержимое флакона!
1. В упаковке содержатся стеклянный флакон, содержащий 120 мл раствора, и специальный шприц-дозатор, откалиброванный в миллиграммах (мг) по содержанию пропранолола основания.
Достаньте из картонной пачки флакон с раствором и шприц-дозатор. Выньте шприц-дозатор из защитной упаковки.
2. Уточните дозу препарата (в мг), назначенную лечащим врачом. Найдите нужную цифру на градуировке шприца-дозатора.
3. Крышка флакона имеет функцию защиты от вскрытия детьми.
Чтобы открыть флакон, надавите на крышку и поворачивайте ее против часовой стрелки (в левую сторону). Укажите дату первого вскрытия флакона на коробке и этикетке.
4. Опустите до упора поршень, вставьте наконечник шприца-дозатора во флакон.
5. Зафиксировав шприц-дозатор, переверните флакон. Осторожно продвиньте поршень шприца-дозатора вниз, до достижения требуемого значения на градуировке.
6. При попадании воздуха в шприц-дозатор осторожно вытесните его во флакон нажатием на поршень. Проверьте, совпадают ли значения количества препарата в шприце-дозаторе и дозы, назначенной лечащим врачом.
7. Переверните флакон, выньте шприц-дозатор. Не давите на поршень.
8. Закройте флакон, закрутите крышку по часовой стрелке (в правую сторону).
9. Осторожно введите шприц-дозатор в полость рта ребенка, за щеку. Медленно вливайте препарат в полость рта ребенка.
Не рекомендуется укладывать ребенка сразу же после введения препарата.
10. После каждого применения промывайте пустой шприц-дозатор в стакане воды, втягивая и выдвигая поршень не менее трех раз, выливая воду из шприца в раковину. Внешнюю часть шприца-дозатора необходимо вытереть насухо.
Не следует применять для мытья шприца-дозатора моющие или спиртосодержащие средства.
Не следует мыть шприц-дозатор в посудомоечной машине или в стерилизаторе.
Не разбирайте шприц-дозатор.
Не вынимайте из горлышка флакона пробку с соединительным устройством для шприца-дозатора. Во избежание потери или повреждения храните шприц-дозатор вместе с флаконом.
Пропранолол проникает в грудное молоко.
Кормящие женщины, принимающие пропранолол, должны сообщить об этом лечащему врачу ребенка до начала применения им препарата Гемангиол®.
|
Возраст |
0-3 месяцев |
3-6 месяцев |
6-12 месяцев |
|
Сердечный ритм (уд/мин) |
100 |
90 |
80 |
|
Возраст |
0-3 месяцев |
3-6 месяцев |
6-12 месяцев |
|
Артериальное давление (мм рт.ст.) |
65/45 |
70/50 |
80/55 |
Особые группы пациентов
В связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности, препарат Гемангиол® не рекомендуется применять у следующих групп пациентов:
Следует с осторожностью применять препарат Гемангиол® у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, респираторными заболеваниями, псориазом, РНАСЕ-синдромом, гиперкалиемией, а также у пациентов с аллергическими реакциями в анамнезе.
Нежелательные реакции систематизированы по системно-органным классам и перечислены в соответствии со следующей градацией:
В каждом классе систем органов нежелательные лекарственные реакции даны в порядке уменьшения серьезности.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто: бронхит; часто: бронхиолит.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто: снижение аппетита. Нарушения психики: очень часто: расстройство сна (бессонница, низкое качество сна, гиперсомния); часто: ажитация (двигательное возбуждение, сопровождаемое тревогой), ночные кошмары, раздражительность.
Нарушения со стороны нервной системы: часто: сонливость; частота неизвестна: гипогликемические судороги.
Нарушения со стороны сердца: нечасто: атриовентрикулярная блокада; частота неизвестна: брадикардия.
Нарушения со стороны сосудов: часто: похолодание конечностей; частота неизвестна: снижение артериального давления, ангиоспазм, болезнь Рейно.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: бронхоспазм.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: диарея, рвота; часто: запор, боль в животе.
Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей: часто: эритема; нечасто: уртикарная сыпь (крапивница), алопеция.
Лабораторные и инструментальные данные: часто: снижение артериального давления; нечасто: снижение концентрации глюкозы в плазме крови, урежение частоты сердечных сокращений, нейтропения; частота неизвестна: агранулоцитоз, гиперкалиемия.
При возникновении у ребенка любых побочных эффектов в период применения препарата Гемангиол® сообщите об этом лечащему врачу!
Симптомы
Со стороны сердца: урежение частоты сердечных сокращений, снижение артериального давления; в случаях серьезной интоксикации могут наблюдаться атриовентрикулярная блокада, замедление внутрижелудочковой проводимости, застойная сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм.
Лабораторные данные: гипогликемия (снижение концентрации глюкозы в плазме крови).
Со стороны нервной системы: возможно развитие судорог, поскольку пропранолол проникает через гематоэнцефалический барьер.
Лечение
Подключить пациента к кардиомонитору, следить за основными физиологическими показателями, концентрацией глюкозы в плазме крови, психоэмоциональным статусом.
В случае снижения артериального давления показано введение плазмозамещающих растворов; в случае брадикардии назначают атропина сульфат. Если у пациента не наблюдается соответствующая реакция на введение плазмозамещающих растворов, следует рассмотреть возможность приема глюкагона или катехоламинов.
При бронхоспазме показано введение аминофиллина.
Специальных исследований лекарственных взаимодействий препарата Гемангиол® не проводилось, представленная в разделе информация основана на опыте применения препаратов пропранолола у взрослых пациентов в лекарственной форме таблетки.
Если ребенок находится на грудном вскармливании, то при оценке возможных лекарственных взаимодействий следует также принимать во внимание лекарственные препараты, которые принимает мать ребенка.
Совместное применение не рекомендуется:
Блокаторы "медленных" кальциевых каналов (дилтиазем, верапамил, бепридил)
Совместное применение с пропранололом может вызвать изменения в автоматизме сердца (чрезмерная брадикардия, остановка синусового узла (синус-арест)), нарушения синоатриальной и атриовентрикулярной проводимости, повышает риск развития или усугубления желудочковой аритмии (двунаправленной тахикардии) и сердечной недостаточности.
Прием пропранолола в сочетании с указанными препаратами должен проводиться в условиях клинического наблюдения и под контролем ЭКГ, особенно в начале лечения.
С осторожностью:
Пропафенон
Потенцирование отрицательного инотропного действия и бета-блокирования.
Хинидин
Снижение метаболизма пропранолола, что ведет к увеличению его концентрации в плазме крови в 2-3 раза, а также к более высокой степени бета-блокады.
Амиодарон
Усиление выраженности отрицательного хронотропного действия пропранолола.
Вследствие подавления симпатических компенсаторных механизмов возможны нарушения функции автоматизма и проводимости миокарда.
Лидокаин
Усиление токсичности лидокаина (раствор для внутривенного введения) за счет ингибирования его метаболизма и увеличения концентрации на 25%. Риск нежелательных реакций со стороны сердца и нервной системы.
Сердечные гликозиды
Повышение риска развития или усугубления брадикардии.
Блокаторы "медленных" кальциевых каналов дигидропиридинового ряда
Риск снижения артериального давления и сердечной недостаточности. Совместный прием с пропранололом может снизить рефлекторную симпатическую реакцию, возникающую при чрезмерной периферической вазодилатации.
Антигипертензивные препараты (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, диуретики, альфа-блокаторы, резерпин и пр.)
Риск снижения артериального давления, в частности - ортостатическая гипотензия.
Клонидин
Риск усиления рикошетной гипертензии при отмене клонидина.
Пропранолол следует отменить за несколько дней до прекращения приема клонидина (в том числе при отмене клонидина у матери в период грудного вскармливания).
Глюкокортикостероиды
Пациенты с инфантильной гемангиомой могут подвергаться серьезному риску при проведении сопутствующего или предшествующего лечения глюкокортикостероидами, так как подавление функции коры надпочечников может привести к отсутствию контррегуляторной реакции кортизола и увеличить риск развития гипогликемии.
Это также применимо при лечении глюкокортикостероидами матери ребенка в период грудного вскармливания в случае применения ею больших доз или при продолжительном лечении.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
НПВП снижают антигипертензивный эффект бета-адреноблокаторов.
Препараты, индуцирующие ортостатическую (постуральную) гипотензию
Препараты, вызывающие ортостатическую (постуральную) гипотензию (производные нитратов, ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа, триклические антидепрессанты, нейролептики, агонисты дофаминовых рецепторов, леводопа, амифостин, баклофен и др.) могут усилить действие бета-адреноблокаторов.
Индукторы микросомальных ферментов печени
Концентрация пропранолола в плазме крови может снижаться в результате совместного применения с рифампицином и фенобарбиталом.
Гипогликемические препараты
Пропранолол может пролонгировать гипогликемическое действие инсулина.
Гиполипидемические препараты
Совместное применение с колестиполом уменьшает концентрацию пропранолола в плазме крови на 50%.
Галогенсодержащие анестетики
Совместное применение с метоксифлураном или трихлорэтиленом может привести к угнетению сократительной способности миокарда.
Йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества
Увеличение риска развития анафилактических реакций.
Для предотвращения риска лекарственного взаимодействия следует проинформировать лечащего врача обо всех лекарственных препаратах, которые принимал, принимает или будет принимать в ближайшее время ребенок, а также мать в случае грудного вскармливания.
Перед назначением препарата Гемангиол® следует выявить потенциальные риски, связанные с применением пропранолола, изучить анамнез, провести клиническое обследование пациента, включая измерение частоты сердечных сокращений, аускультацию сердца и легких.
В случае нарушений сердечной деятельности следует обратиться к специалисту для выявления противопоказаний.
В случае острого респираторного заболевания дыхательных путей следует приостановить применение препарата Гемангиол® до полного выздоровления ребенка.
Если ребенок не в состоянии принимать пищу, отказывается от кормления или у него наблюдается рвотный рефлекс, рекомендуется пропустить прием препарата.
При отсутствии уверенности, что ребенок получил полную дозу препарата (например, в случае срыгивания) не следует повторно давать ребенку данную дозу.
Сердечно-сосудистые заболевания
Пропранолол в силу своего фармакологического действия может урежать частоту сердечных сокращений и вызывать нарушения артериального давления. При имеющихся подобных нарушениях возможно их усугубление.
В случаях брадикардии или снижения артериального давления при применении препарата Гемангиол® необходимо приостановить прием препарата и обратиться к лечащему врачу. Брадикардию диагностируют в случае, если частота сердечных сокращений становится меньше стандартной на 30 ударов в минуту.
Следует проинформировать лечащего врача при появлении у ребенка следующих симптомов после приема препарата Гемангиол®: усталость, озноб, бледность или голубоватый оттенок кожи, обморок.
Сердечная недостаточность
Применение бета-адреноблокаторов, в частности пропранолола, у пациентов с сердечной недостаточностью может привести к ее усугублению.
Гипогликемия (снижение концентрации глюкозы в плазме крови)
Препарат Гемангиол® может провоцировать гипогликемию у детей, особенно при приеме натощак.
Признаки гипогликемии: вторичные - бледность, усталость, повышенное потоотделение, дрожь, учащенное сердцебиение, тревожность, чувство голода, сложности с пробуждением; первичные - чрезмерная сонливость, замедление реакций, плохой аппетит, пониженная температура тела, судороги, короткие паузы при дыхании, потеря сознания.
Пропранолол, угнетая регулирующее действие эндогенных катехоламинов, маскирует адренергические симптомы гипогликемии, в частности тахикардию, тремор, ощущение беспокойства, чувство голода.
При передозировке, при отказе ребенка от кормления, при рвоте возможно усугубление гипогликемии. В исключительных случаях гипогликемия может привести к судорожным приступам и/или к коме.
Для снижения риска развития гипогликемии необходимо регулярно кормить ребенка. Кормление ребенка и введение препарата должен осуществлять один человек. Если кормление ребенка и лечение осуществляется разными людьми, то необходимо обеспечить взаимодействие между ними для обеспечения безопасности ребенка и снижения риска гипогликемии.
В случае гипогликемии при применении препарата Гемангиол® необходимо дать ребенку сахаросодержащий раствор и приостановить прием препарата до нормализации концентрации глюкозы в плазме крови. Если гипогликемия не проходит, необходимо обратиться к врачу.
У пациентов с сахарным диабетом следует тщательно следить за концентрацией глюкозы в плазме крови в течение всего времени применения препарата Гемангиол®.
Респираторные заболевания
Следует приостановить применение препарата Гемангиол® при респираторной инфекции нижних дыхательных путей, сопровождаемой затрудненным стерторозным (с характерным шумом стеноза) дыханием.
Допускается назначение бета2-агонистов и ингаляционных глюкокортикостероидов.
Возобновление приема препарата Гемангиол® возможно только после полного выздоровления пациента. При повторной инфекции, а также в случае изолированного бронхоспазма, применение препарата Гемангиол® должно быть полностью прекращено.
Бронхоспазм (временное сужение бронхов, ведущее к затруднению дыхания)
Если после приема препарата Гемангиол® у ребенка наблюдаются симптомы, указывающие на развитие бронхоспазма - кашель, учащенное или затрудненное дыхание, хрипы, голубоватый оттенок кожи, необходимо прекратить применение препарата и немедленно обратиться к врачу.
РНАСЕ-синдром (включает сегментарные гемангиомы лица и шеи, врожденные пороки сердца, экстра- и интракраниальные аномалии артерий, аномалии задней черепной ямки, патологии глаз)
Доступно ограниченное количество данных относительно применения пропранолола в случаях РНАСЕ-синдрома.
Пропранолол может повысить риск ишемического инсульта при РНАСЕ-синдроме у пациентов с тяжелыми нарушениями мозгового кровообращения вследствие эпизодов снижения артериального давления и снижения кровотока в стенозированных и облитерированных сосудах.
Перед рассмотрением/ возможности терапии пропранололом детей с большой гемангиомой лица обязательно следует исключить ангиопатию, ассоциированную с РНАСЕ-синдромом, провести магнитно-резонансную ангиографию головы и шеи, выполнить визуализационные исследования сердца и дуги аорты.
Гиперчувствительность
У пациентов с риском возникновения анафилактических реакций, независимо от их происхождения, лечение бета-адреноблокаторами может провоцировать ухудшение анафилактической реакции и снизить терапевтическую эффективность стандартных доз эпинефрина (адреналина).
Анестезия
Применение бета-адреноблокаторов уменьшает рефлекторную тахикардию и увеличивает риск снижения артериального давления.
Перед проведением местной или общей анестезии следует заранее информировать анестезиолога о том, что ребенок принимает препарат Гемангиол®.
В случае необходимости плановой операции, терапию бета-блокаторами (в частности препаратом Гемангиол®) следует прекратить не менее чем за 48 часов до операции.
Гиперкалиемия
Известны случаи гиперкалиемии у пациентов с обширной язвенной гемангиомой.
У таких пациентов необходимо контролировать уровень электролитов в плазме крови.
Псориаз
Возможность обострения псориаза на фоне применения бета-адреноблокаторов.
Следует оценить соотношение пользы и риска перед применением пропранолола у пациентов с псориазом.
Не применимо (лекарственный препарат предназначен для детей).
